El Ministerio de Relaciones Exteriores fue establecido por el Artículo 84 de la Constitución Nacional del 1 de mayo de 1853, siendo uno de los primeros cinco ministerios de la Argentina. La ley 80 de 1856, en su artículo 2° estableció que eran competencias de éste el mantenimiento de las relaciones políticas y comerciales de la Confederación con las naciones extranjeras, cultivar las relaciones de amistad y buena inteligencia con los Gobiernos extranjeros, recibir los Ministros Diplomáticos, Cónsules y otros Agentes Comerciales. También tenía a su cargo lo concerniente a la formación, observancia, interpretación, ejecución de toda clase de tratados, concordatos u otras convenciones con potencias extranjeras. Este Ministerio tenía a su cargo la publicación de las declaraciones de guerra u otras destinadas al exterior, el nombramiento de Agentes Diplomáticos, Consulares o Comerciales en el exterior y de todos los individuos destinados al servicio de las relaciones argentinas, y la expedición de sus instrucciones. Por último, tenía a su cargo la discusión de las cuestiones de territorios de la Confederación con las naciones vecinas, la observancia de las garantías y derechos acordados por la Constitución a los extranjeros y la correspondencia con las autoridades nacionales y provinciales, relativas al ramo de Relaciones Exteriores.
En octubre de 1898, por medio de la Ley n. º 3727, se introdujo al área de Culto como competencia del Ministerio, modificando el nombre por “Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto”. Las funciones de ésta nueva área implicaron encargarse del mantenimiento del nexo entre el Estado y la Iglesia Católica Apostólica Romana: los Concordatos, el Patronato para la erección de obispados y todo lo relativo a cabildos eclesiásticos, órdenes religiosas y seminarios, así como las misiones religiosas entre los indios y todo lo relativo a instituciones pías de beneficencia o de caridad pública, subvenciones a templos, hospitales, casas de huérfanos, sociedades o corporaciones benéficas y religiosas.
En el Decreto de reorganización del Ministerio del 29 de diciembre de 1900 se creó la sección de "Asuntos privados y de beneficencia y culto" a la que corresponden los siguientes asuntos: la correspondencia con las autoridades del culto católico, de los demás cultos y la que tenga relación con las materias de beneficencia; la negociación de concordatos; los asuntos de patronato, erección de obispados, y todo lo relativo a cabildos eclesiásticos, órdenes religiosas y seminarios; las misiones religiosas entre los indios; todo lo relativo a instituciones pías, de beneficencia o de caridad pública, a subvenciones a templos, hospitales, casas de huérfanos, sociedades o corporaciones benéficas o religiosas; y la Lotería de Beneficencia Nacional.
Entre los años 1947 y 1948 se llevó a cabo la transferencia de la documentación de carácter asistencial hospitalario a la Secretaría de Salud Pública por ser temas de su competencia. Sin embargo, las funciones más importantes de la Cancillería se han mantenido en el tiempo, diversificando su estructura y ampliando notablemente sus sedes en el exterior.
Por medio de la ley n. º 24 190, publicada el 13 de enero de 1993, la cartera asumió la gestión de la economía y el comercio en su jurisdicción, y su denominación cambió por “Ministerio de Relaciones Exteriores, Comercio Internacional y Culto”
En el año 2000 se le asignó la Comisión Cascos Blancos, organismo sucesor de la Secretaría de Asistencia Internacional Humanitaria Cascos Blancos.
El 7 de diciembre de 2011, por medio del Decreto 2082/2011el gobierno de Cristina Fernández de Kirchner transfirió la gestión del comercio internacional al Ministerio de Economía y Finanzas Públicas, retornando a su antigua denominación de “Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto”
En 2019, mediante el DNU Nº 7/2019, el presidente Alberto Fernández restituyó la denominación “Ministerio de Relaciones Exteriores, Comercio Internacional y Culto”.
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1853- Hasta la actualidad